Кровь5 продолжает рассказывать о выдающихся ученых, внесших весомый вклад в изучение рака крови и способов его лечения. Ирвинг Вайсман, руководитель Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины Стэнфордского университета, первым идентифицировал и выделил кроветворные стволовые клетки.

Открытие стволовых клеток дало огромный импульс развитию биологии. А выделение из них кроветворных стволовых клеток позволило медикам успешно бороться с тяжелыми заболеваниями, прежде считавшимися неизлечимыми. Первым, кто сумел идентифицировать эти клетки и доказать их способность к самообновлению, был Ирвинг Вайсман.

Вообще термин «стволовая клетка» появился еще в 1908 году, даже до того, как существование таких клеток было научно подтверждено. Но и во второй половине ХХ века клеточная биология, изучающая стволовые клетки, оставалась молодой областью науки, к тому же овеянной слухами и домыслами.

Тем не менее уже было известно, что стволовые клетки уникальны по своему устройству и являются прародительницами всех клеток в организме. Что наиболее богат стволовыми клетками костный мозг, в котором созревают два вида клеток. Кроветворные, или гемопоэтические, которые производят все типы клеток крови: эритроциты, тромбоциты, лимфоциты, гранулоциты, моноциты. И мезенхимальные — они регенерируют практически все органы и ткани. А еще что одна стволовая клетка способна воспроизводить до миллиона клеток-потомков. Все это будоражило воображение обывателей, опасавшихся выращивания эмбрионов «на запчасти». И волновало умы ученых, которые в этом свойстве клеток видели захватывающие перспективы для развития медицины.

Истина — в живом

1988 год стал переломным. Ирвинг Вайсман, возглавлявший тогда лабораторию в Медицинской школе Стэнфордского университета, вместе с коллегами сумел идентифицировать в крови мыши кроветворные стволовые клетки и выделить их. Затем ученые изучили стадии развития — от стволовых клеток до каждого из продуцируемых типов клеток крови. В итоге они проследили процесс образования гемопоэтических клеток во время эмбриогенеза мыши и внутриутробного развития, что позволило определить набор генов для каждого вида стволовых клеток. Помимо того, ученые обнаружили определенные закономерности, которые необходимы для самообновления стволовых клеток и для их дифференцировки.

Процесс, в результате которого продуцируются зрелые клетки крови, называется гемопоэз. В среднем в человеческом организме ежедневно производится около 500 млрд клеток крови, из них несколько миллиардов погибают. Гемопоэз регулирует это производство, сохраняя баланс в потребностях организма. Пониманием того, как все это работает, наука обязана Ирвингу Вайсману.

Успехи в исследовании стволовых клеток открыли новые перспективы в эффективном уничтожении раковых клеток. Чтобы спонсировать клинические испытания в этом направлении, Ирвинг Вайсман создал фармацевтическую компанию Systemix. И первое же проведенное ею исследование дало впечатляющий результат.

Лечение волнами: как удаляют опухоль с помощью ультразвука

В клинических испытаниях принимали участие женщины, у которых был метастатический рак молочной железы. Терапия состояла в том, чтобы с помощью высокодозной химиотерапии уничтожить онкоклетки и вырастить новые гемопоэтические клетки, свободные от рака.

Женщины из группы, которая при лечении получила неочищенные кроветворные стволовые клетки, умерли в течение двух лет. Те же, кого лечили с использованием очищенных от рака стволовых клеток, вместе с ними получили еще десять лет жизни.

За открытиями команды Вайсмана последовали исследования Гейла Мартина, Мартина Эванса и других, которые в ходе экспериментов на мышах показали, что из внутренней клеточной массы преимплантационных бластоцист (то есть зародышей на ранней стадии развития) можно создавать линии определенных стволовых клеток (их называют плюрипотентными), которые поддаются генетическому модифицированию. Завершил эту исследовательскую фазу, которая вывела клеточную биологию на новый уровень, эксперимент японского ученого Синъя Яманаки, который использовал методы генной инженерии для перепрограммирования взрослых соматических клеток на плюрипотентность, что в переводе с научного языка на простой значит, что ему удалось вернуть их в исходное состояние, предшествующее дифференцировке клеток.

Говоря о биологии стволовых клеток, Вайсман неизменно шутит, перефразируя известное латинское изречение: «In vivo veritas» («Истина — в живом», здесь игра слов: «in vivo» называются исследования на живом организме). Ученый уверен, что живые стволовые клетки в естественных условиях намного перспективнее для исследований. Возможно, это подсказывает ему и опыт работы в патологоанатомической лаборатории, с которой начался его путь в науку.

Наука как приключение

Вайсман, потомок русских эмигрантов (перебравшихся в США во время Первой мировой войны), вырос в Грейт-Фолс, небольшом городке в штате Монтана, где не было своей медицинской школы.

В 16 лет он прочитал книгу Поля де Крюи «Охотники за микробами» — в ней научные открытия описывались как увлекательные приключения, а ученый — как не только кладезь медицинских знаний, но и человек, обладающий воображением и самоотверженностью. С увлечением читая тогда жизнеописания Луи Пастера и Роберта Коха, Вайсман-подросток вряд ли мог представить, что в 2008 году вместе с Синья Яманакой получит премию Роберта Коха за достижения в исследовании стволовых клеток.

Вынесенный из этой книги образ ученого будет побуждать Вайсмана не доверять сразу заголовкам научных статей, принимать научные утверждения за гипотезы, все перепроверять, включать воображение и без конца задаваться вопросом: а что бы сделал я.

Книга настолько потрясла воображение юного Вайсмана, что он оказался в патологоанатомической лаборатории в родном городке. Там он провел несколько летних каникул, ухаживая за подопытными мышами и помогая исследователям с экспериментами по трансплантационной иммунологии (она изучает иммунную несовместимость тканей и способы борьбы с отторжением трансплантатов).

Результатом такой летней практики были две научные работы, соавтором которых Вайсман стал в 18 лет и которые помогли ему поступить в медицинский колледж.

Декларируя внутреннюю независимость и стремление ничего не принимать на веру, Вайсман неизменно следует этим принципам. Вот пример тому. В начале 2000-х годов группа исследователей пришла к выводу, что стволовые клетки, полученные из одной ткани, могут давать начало специализированным клеткам других тканей. При определенных условиях они могут заселять разные органы и дифференцироваться в миобласты скелетной и сердечной мышечной ткани, эндотелиальные клетки сосудов или нейроны и т. д. Это открытие стало новой страницей в регенеративной медицине, дающей возможность восполнять дефекты тканей и органов. Однако Вайсман решительно выступил против данной теории пластичности стволовых клеток, полагая, что линии таких клеток четко определены.

«Мы были взволнованы, когда услышали, что гемопоэтические клетки могут трансдифференцироваться в сердце, мозг и мышцы, — заявил Вайсман. — Но, несмотря на многочисленные попытки, наша лаборатория не смогла воспроизвести эти результаты».

Разные мишени

Примерно в это же время Вайсман объявил о получении плюрипотентных стволовых клеток путем переноса ядер соматических клеток (к ним относятся клетки, составляющие многоклеточные организмы, но не участвующие в половом размножении). Эта технология была названа «терапевтическим клонированием», а суть ее состоит в том, что из яйцеклетки удаляется ядро и заменяется ядром соматической клетки с ДНК другого организма. После множества определенных (их называют митотическими) делений культуры образуется бластоциста (ранняя стадия развития эмбриона, состоящая примерно из 100 клеток) с ДНК, почти идентичной первичному организму. По замыслу с помощью полученных таким образом клеток можно лечить заболевания, например болезнь Паркинсона, не опасаясь, что клетки будут отторгнуты иммунной системой пациента.

Эта технология до сих пор считается неоднозначной как с научной точки зрения, так и с этической, и юридической. Ведь бластоциста, если ее так называть, получена не в результате оплодотворения. Вопросов поэтому много. Например, можно ли использовать человеческий эмбрион (исследователи предпочитают называть его эмбрионом-клоном) для его разрушения, пусть и в целях лечения? Не станет ли терапевтическое клонирование отправной точкой на пути к репродуктивному клонированию?

Естественный отбор, случайность и ножницы: жизнь и открытия нобелевского лауреата Сальвадора Лурии

Так, США фактически ограничили проведение подобных экспериментов, поэтому частично свою научную работу Вайсман перенес в страны Азии, в которых серьезных ограничений нет. Там он занимается исследованиями мозга, проводя имплантацию клеток человека в организм животного, чтобы найти новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний.

И все же главный его научный интерес сосредоточен на биологии развития клеток, составляющих кроветворную и иммунную систему. Лаборатория Вайсмана среди прочего разработала метод выявления генетических мутаций в одиночных клетках, который позволяет проследить накопление мутаций, развитие предлейкозных состояний и перерождение клеток в раковые.

Исследования начала XXI века выявили, что раковые клетки умеют прятаться от иммунитета, вырабатывая специальный сигнал, который делает их невидимыми. Команда Вайсмана обнаружила еще один такого рода белок-«обманщик» — CD47. Этот белок присутствует в опухолевых, лейкозных клетках в больших количествах. Макрофаги — клетки иммунной системы — обычно распознают «чужаков» и уничтожают их. Но CD47 прикидывается «своим», которого не надо трогать, отсюда и условное название сигнала — «не ешь меня». В результате иммунная система дезориентирована и обходит раковые клетки стороной.

Причина такого явления оказалась в том, что в раковых клетках сохраняется главный комплекс гистосовместимости — большой участок генома, играющий важную роль в иммунной системе. Именно он выключает сигнал SOS для макрофагов и включает сигнал «не ешь меня». Блокирование сигнала CD47, которое провели в лаборатории Вайсмана, подавляло у мышей развитие рака. Так что этот белок представляется перспективной мишенью при леченияи онкологических заболеваний.